Enfermedad orbitaria en una Weimaraner de 4 años por cryptococcus neoformans

INTRODUCCIÓN

Dentro de las patologías oculares que frecuentan la clínica de pequeños animales, las enfermedades que afectan a la órbita juegan un papel muy importante. Son mucho más frecuentes en perros y gatos, ya que la órbita ósea es incompleta en estas especies, siendo el ligamento orbitario quien la cierra a nivel lateral.¹ Por otro lado, las neoplasias representan el grupo de patologías más común a nivel orbitario.²

El diagnóstico de la enfermedad orbitaria supone un importante desafío para el veterinario, ya que su evaluación mediante la exploración física y oftalmológica es muy limitada. Por ello son necesarias pruebas de diagnóstico complementarias como la ecografía (la cual facilita la toma de muestras por aspirado con aguja fina y biopsias guiadas), la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), las cuales ofrecen información precisa que suele correlacionarse con los hallazgos histopatológicos.^3,4,5

Para el correcto abordaje diagnóstico es imprescindible conocer la anatomía y relación de las estructuras que se encuentran próximas a la órbita. La boca, cavidad nasal, rama de la mandíbula y los senos, son las más relevantes.¹ Por otro lado, la órbita está compuesta por diferentes tipos de tejido (hueso, grasa, músculo, nervios, vasos sanguíneos y glándulas salivares). Cualquier patología que afecte a alguno de dichos tejidos podría estar relacionada con la enfermedad orbitaria.¹

Respecto a los signos clínicos asociados a enfermedad orbitaria incluyen; inflamación, hiperemia y edema de la conjuntiva, protrusión de la membrana nictitante, estrabismo, enoftalmia o exoftalmia. Los casos más graves pueden sufrir ceguera por neuritis óptica o desprendimiento de retina. ^6,7

A continuación, se detalla un caso de exoftalmia secundaria a Criptococosis con formación de una lesión granulomatosa retrobulbar.

CASO CLÍNICO

Se presentó en el servicio de oftalmología de AniCura Ars Veterinaria Hospital Veterinari, una hembra de Weimaraner, castrada, de 4 años de edad, con protrusión de la membrana nictitante del ojo derecho. Respecto a la historia clínica recogida con el propietario, la paciente no había viajado fuera del territorio español, frecuentemente cazaba aves durante los paseos en la Sierra de Collserola (próximo a la ciudad de Barcelona), estaba vacunada y desparasitada correctamente y presentaba estornudos invertidos de varias semanas de evolución.

Durante la primera visita en el servicio de oftalmología, la paciente se mostró animada, alerta y el examen físico general no reveló ninguna alteración. La visión fue evaluada mediante la respuesta a la amenaza, el reflejo de deslumbramiento y el reflejo pupilar directo e indirecto. Todo el examen neuro-oftalmológico fue normal. Tras el examen biomicroscópico con lámpara de hendidura se observó hiperemia conjuntival moderada, protrusión de la membrana nictitante y exoftalmia con retropulsión disminuida en el ojo derecho (Figura 1.A y 1.B). En el examen del fundoscópico realizado con el oftalmoscopio indirecto, no se detectaron alteraciones (Figura 2.A y 2.B). La presión intraocular (IOP) con tonometría de rebote estuvo dentro de los límites normales (OD: 15mmHg, OS:12mmHg).

Figura 1.A: Paciente con exoftalmia y protrusión de la membrana nictitante en el momento del diagnóstico. 1.B: Fotografía tomada desde arriba para mostrar la asimetría en la posición del globo ocular respecto a la órbita.

 

Figura 2. Imagen funduscópica normal. 2.A: Ojo derecho. 2.B: Ojo izquierdo.

En base a los hallazgos de exploración se realizó un abordaje diagnóstico para enfermedades orbitarias. Se realizó un análisis de sangre, con hematología y bioquímica, en el que no se detectaron alteraciones. Bajo anestesia general se realizó una RM del cráneo. La paciente fue sedada con butorfanol 0.2mg/kg intramuscular, medetomidina 4ug/kg, ketamina 1mg/kg y propofol 2,5mg/kg intravenoso. Después se utilizó sevofluorano para el mantenimiento anestésico.

El informe de RM indicó la presencia de una masa única de márgenes bien definidos que afectaba la pared medial de la órbita derecha, la superficie caudal (etmoides) de la cavidad nasal derecha, parte dorsolateral del seno del esfenoides, la porción rostro-ventral del seno frontal derecho y tenía un componente intracraneal, extraparenquimatoso, en la región del bulbo olfatorio/lóbulo frontal derecho. La masa era hiperintensa respecto a la sustancia gris en T2w, FLAIR, STIR, T2*, iso-hipointensa en T1w y mostraba realce difuso levemente heterogéneo post-contraste (Figura 3.A y 3.B).

 

Figura 3.A: Masa orbitaria que afecta toda la superficie medial y causa desplazamiento de las estructuras hacia lateral y rostral. 3.B: La lesión se extiende al espacio subdural/epidural intracraneal, comprimiendo el bulbo olfatorio. Presenta un aspecto bicóncavo y engrosamiento difuso con realce de contraste.

Posteriormente, puesto que la paciente estaba estable a nivel anestésico, se realizó una rinoscopia, para toma de biopsia de la mucosa y submucosa nasal derecha, la cual reveló la presencia de una rinitis crónica, fibrosante, con remodelación moderada de los cornetes nasales. De la misma muestra se realizó cultivo microbiológico con Tinción de Gram en el que detectaron colonias aisladas de Pseudomona putida (sospechando que tenía poco valor clínico).

Con el objetivo de llegar al diagnóstico definitivo, a los 10 días del procedimiento previo, se sometió a cirugía “debulking”, de la lesión ocupante descrita anteriormente por RM, para toma de biopsia. El abordaje se realizó mediante rinotomía dorsal de rutina con extensión caudal para la inclusión de los senos frontales (Figura 4).

 

Figura 4. Paciente en recuperación, en la hospitalización, tras realización de rinotomía dorsal para toma de biopsia. Para reducir la presencia de enfisema se aplicó un vendaje compresivo con gasas suturadas a la piel que se mantuvo las dos primeras semanas.

La paciente fue hospitalizada, con fluidoterapia con Lactato de Ringer a 2mg/kg/h, durante las primeras 48 horas, para monitorización y control del dolor con meloxicam 0.1mg/kg cada 24 horas y metadona 0.3mg/kg cada 4 horas.

Histológicamente se observó un infiltrado mixto predominante por neutrófilos y macrófagos, consistente con una inflamación piogranulomatosa, material eosinofílico granular consistente con áreas de necrosis y formas fúngicas de 15 y 30 micras de diámetro, con características típicas de Cryptococcus spp. El diagnóstico se confirmó mediante cultivo microbiológico y ensayo para antígenos capsulares de Cryptococcus neoformans en suero, con test de aglutinación positivo por látex. Dado los hallazgos histopatológicos, se inició tratamiento con fluconazol 150mg, a dosis de 5mg/kg cada 12 horas.

A los siete días de la cirugía fue evaluada por los compañeros del servicio de medicina interna con el fin de detectar otras alteraciones sistémicas asociadas a la infección por C. neoformans. Se realizó un análisis sanguíneo con hematología y bioquímica (ALT, ALP, BIL, proteínas totales y albumina) que resultó normal. Además, se realizaron radiografías de tórax que revelaron un patrón intersticial generalizado leve-moderado, una ecografía de abdomen y ecocardiografía en las que no se detectaron alteraciones y un examen neurológico que también resultó normal. Respecto al examen oftalmológico, no se observaron cambios a nivel intraocular ni lesiones en la exploración del fondo ocular.

La paciente fue evaluada cada mes, durante los primeros tres meses de tratamiento con fluconazol, por el servicio de oftalmología y medicina interna.  Además, previa anestesia para la RM de control, se realizó análisis sanguíneo completo. Las enzimas hepáticas (ALT y ALP) no presentaron elevaciones en ningún control analítico y en los exámenes físicos generales no se detectaron alteraciones destacables. Respecto al examen oftalmológico, tras el primer mes de tratamiento, se observó una remisión completa de la exoftalmia y de la protrusión de la membrana nictitante, además, la retropulsión del globo volvía a ser normal. No se observaron otras alteraciones oftalmológicas en exámenes posteriores.

Tras dos meses de tratamiento se realizó una RM de control en la que se observó una evolución favorable de la lesión granulomatosa, menor extensión retro-orbital, sin efecto masa sobre el globo ocular. Sin embargo, persistía realce meníngeo a nivel rostral y obliteración casi completa del seno frontal derecho con material marcadamente hiperintenso en T2w (Figura 5).

 

Figura 5. Las flechas amarillas señalan el espacio retrobulbar derecho, en el que apenas se visualiza la masa descrita anteriormente. Sigue observándose realce meníngeo (flechas rojas) y nótese la lesión del seno frontal derecho (flecha azul), con obliteración casi completa con apariencia lobulada irregular en la pared ventral y realce de contraste periférico.

En la RM realizada a los ocho meses de tratamiento no se observó la lesión ocupante de espacio descrita anteriormente. Pese a que no se podían descartar cambios a nivel microscópico se consideró que la respuesta al tratamiento médico había sido favorable y se suspendió a los pocos días (Figura 6).

 

Figura 6. La masa descrita anteriormente en la región retrobulbar, el ensanchamiento subdural y el realce meníngeo ya no están presentes. Se observa dilatación del espacio subaracnoideo y reducción del volumen del bulbo olfatorio derecho, compatible con atrofia (flechas). El parénquima encefálico no presenta otras alteraciones estructurales.

Finalmente, se realizó un último control por RM a los catorce meses del diagnóstico. En este momento la paciente llevaba seis meses sin tratamiento médico. Tras su evaluación no se detectaron signos de recidiva de la lesión, sin embargo, persistían estables los cambios osteolíticos detectados en los estudios previos. Además, se observó atrofia leve del bulbo olfatorio derecho, con hidrocéfalo ex vacuo local, y rinosinusitis bilateral moderada, más marcada en el lado derecho (Figura 7). Pese a las secuelas detectadas en la prueba de imagen, tras diecisiete meses desde el diagnóstico, la paciente no ha vuelto a presentar síntomas clínicos asociados a la enfermedad por Cryptococcus y el examen oftalmológico continúa siendo normal (Figura 8).

Figura 7. La lesión ocupante de espacio en la región retrobulbar no se observa, pero persisten cambios en las estructuras óseas adyacentes. Se observa dilatación del espacio subaracnoideo y reducción del volumen del bulbo olfatorio (flecha verde). Se observa mayor acumulación de material en la luz del seno frontal derecho (flecha azul).

 

Figura 8. Fotografía actual de la paciente tras 8 meses sin tratamiento.

 

DISCUSIÓN

La Criptococosis es una infección fúngica sistémica de gran importancia y distribución a nivel mundial, que puede afectar a humanos y gran variedad de especies animales, incluyendo el perro.⁸ Está causada por una levadura saprofita, encapsulada y generalmente localizada en los suelos contaminados con excrementos de aves, principalmente palomas.⁹

La infección ocurre por inhalación de las basidiosporas o las levaduras desecadas desde el ambiente.¹⁰ Aunque existen alrededor de 37 especies de Cryptococcus, C. neoformans y C. gattii son los agentes causantes de las infecciones en perros.¹¹ Los tres factores de virulencia más importantes incluyen la capacidad del organismo para crecer a 37ºC, la capacidad de combatir el daño oxidativo generado por el hospedador y el desarrollo de una voluminosa cápsula de polisacárido, que además es útil para el diagnóstico.¹²

Coincidiendo con lo publicado anteriormente, la Criptococosis afecta generalmente perros jóvenes, que pasan más tiempo en el exterior, menores de 4-6 años.¹¹ Por otro lado, el Cocker Spaniel Americano, Labrador Retriever, Gran Danés y el Doberman han sido las razas más representadas.¹¹ En perros, se sospecha que la infección se inicia en cavidad nasal, área paranasal o pulmones donde el organismo crea su capsula y adquiere la capacidad de diseminarse vía hemática hasta otras partes del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central (SNC), los ojos y la piel.¹³

Ocasionalmente, los organismos fúngicos pueden acumularse en el tejido dando lugar a la formación de lesiones en forma de masa (criptococomas) que pueden confundirse con neoplasias.¹² En nuestro caso, la RM determinó la presencia de una masa localizada en el espacio retrobulbar, la cual podría haberse originado en la nasofaringe caudal. Los signos clínicos habitualmente asociados a la infección por Cryptococcus del tracto respiratorio superior incluyen; secreción nasal, epistaxis, estridor respiratorio u obstrucción parcial del flujo de aire.¹⁴

Por otro lado, en torno al 80% de los casos con enfermedad diseminada tienen afectación del SNC.¹⁵ En el caso presentado, se observó la  afectación de la lámina cribosa, hueso etmoides y extensión intracraneal en la región del bulbo olfatorio, los cuales suelen asociarse con evidencia de enfermedad diseminada en tórax o abdomen.¹⁶ Sin embargo, en este caso, no se detectaron signos de enfermedad en otros órganos y la afectación del SNC no se correlacionó con la presencia de síntomas neurológicos.

Los ojos se afectan entre el 20% y 40% de los casos,¹⁴ con la presencia de lesiones granulomatosas en la coroides, que pueden generar exudado subretiniano, con desprendimiento de retina secundario, hemorragias retinianas, neuritis óptica,¹⁷ y más raramente como en nuestro caso lesiones retrobulbares con destrucción del tejido periferico.¹⁸ 

Debido a la presencia de exoftalmia se decidió abordar el caso como una enfermedad orbitaria, para lo cual se realizó de manera muy temprana una RM. En base a los resultados obtenidos en esta prueba se emitió un diagnóstico presuntivo de neoplasia. Investigaciones previas han correlacionado resultados de TC o MRI en pacientes con infecciones crónicas de la cavidad nasal, incluida la Criptococosis, con un diagnóstico de neoplasia. Por ello, ninguna de estas pruebas se considera definitiva para el diagnóstico.¹⁹

El diagnóstico definitivo se realiza demostrando la presencia de organismos fúngicos mediante citología, evaluación histológica o cultivo de tejido obtenido por rinoscopia o rinotomía, y/o un resultado significativamente positivo al test antigénico de aglutinación por látex.¹³ La rinoscopia se puede utilizar para visualizar la cavidad nasal y para realizar biopsias guiadas, aunque las muestras recogidas suelen ser pequeñas y superficiales. Por otro lado, la biopsia mediante rinotomía supone un riesgo para el desarrollo de neumoencéfalo y meningoencefalitis.²⁰

El tratamiento de la Criptococosis es difícil puesto que no se han establecido protocolos claros, suelen ser necesarios meses o años de tratamiento y el coste puede ser prohibitivo para los propietarios.

Entre los antifúngicos más comúnmente usados, el fluconazol ha sido descrito como terapia efectiva tanto en perros como en humanos.²¹ El fluconazol, es un fungoestático pero presenta ciertas propiedades fungicidas puesto que inhibe la síntesis de ergosterol, el cual compone la mayor parte de la membrana celular del hongo.²¹ Además, tiene muy buena penetración a través de la membrana cerebro-vascular, por lo que es el tratamiento de elección en aquellos pacientes con implicación del SNC.¹⁴

Al inicio, el tratamiento con antifúngico debe ser monitorizado ya que se ha visto que la muerte de las células fúngicas puede acompañarse de una mayor respuesta inflamatoria observada a nivel ocular y del SNC.¹⁵ En nuestro caso el tratamiento fue mantenido durante 8 meses y tras 6 meses post tratamiento, en base a los hallazgos de RM y exploración, no se han detectado recidivas. Sin embargo, es recomendable realizar test de antígenos en sangre periódicos, para controlar la seroconversión negativa puesto que, la reinfección, recaída o desarrollo de una colonización asintomática dentro de la cavidad nasal no pueden descartarse, incluso en pacientes que han estado más de un año en tratamiento.²² En este caso, estamos pendientes de realizar de nuevo el test antigénico.

CONCLUSIÓN

La Criptococosis es una enfermedad grave y de presentación mundial. Durante la fase inicial de infección los síntomas pueden ser confundidos con muchas otras patologías. El diagnóstico precoz es fundamental ya que el pronóstico, pese a ser malo, va relacionado directamente con la magnitud y diseminación de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La administración de un tratamiento adecuado y la realización de una monitorización exhaustiva de la enfermedad pueden influir positivamente en los tiempos de supervivencia.

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